Синдром ломкой Х-хромосомы: всё, что мне важно знать

Синдром ломкой Х-хромосомы

Давайте поговорим о синдроме ломкой Х-хромосомы – что это значит для меня?

Мы все время от времени слышим сложные медицинские термины, такие как «генетический синдром» или «мутация». Иногда трудно понять, что именно за ними стоит и как они влияют на нашу жизнь или жизнь наших близких. Один из таких синдромов – синдром ломкой Х-хромосомы. Возможно, вы слышали это название и задаетесь вопросом, что оно означает. В этой статье я хочу взять вас за руку и простым и понятным языком объяснить, что такое синдром ломкой Х-хромосомы, что его вызывает, как он влияет на людей, как его диагностируют и как с ним справляться в повседневной жизни.

Синдром ломкой Х-хромосомы – это генетическое состояние, то есть нечто связанное с нашим наследственным материалом, которое влияет в основном на развитие мозга, обучение и поведение. Важно знать, что это самая распространенная наследственная причина (то есть передающаяся в семье) умственной отсталости (то, что раньше называли «умственной отсталостью»), а также одна из распространенных генетических причин аутизма. Это не что-то очень редкое – в Израиле, например, его распространенность даже выше, чем в других странах мира.

Моя цель здесь не напугать, а дать вам знания. Потому что знание – сила. Когда мы лучше понимаем, мы можем лучше справляться, лучше поддерживать и принимать лучшие решения для себя и своей семьи. Так что давайте отправимся в совместное путешествие и вместе разберемся во всем, что важно знать о синдроме ломкой Х-хромосомы.

История за названием: что вызывает синдром ломкой Х-хромосомы?

Чтобы понять, что вызывает синдром ломкой Х-хромосомы, давайте немного поговорим о генетике, но не волнуйтесь – мы сделаем это просто. Представьте наше тело как сложную машину, а наш наследственный материал, ДНК, как огромную инструкцию, содержащую всю информацию для построения и эксплуатации этой машины. Эта инструкция организована в главы, называемые хромосомами. У большинства людей есть 23 пары хромосом. Одна пара определяет наш пол – это половые хромосомы, X и Y. У женщин две X-хромосомы (XX), а у мужчин одна X-хромосома и одна Y-хромосома (XY).

Синдром ломкой Х-хромосомы напрямую связан с Х-хромосомой. На этой хромосоме находится определенный ген, называемый FMR1. Обычная функция этого гена – давать инструкции для производства важного белка, называемого FMRP. Этот белок необходим для нормального развития мозга, особенно для образования связей между нервными клетками (синапсов).

Так что же происходит при синдроме ломкой Х-хромосомы? Проблема начинается внутри самого гена FMR1. В нем есть небольшой участок ДНК, который повторяется снова и снова, как эхо. Эта последовательность состоит из трех генетических «букв»: C-G-G. У большинства людей последовательность CGG повторяется относительно небольшое количество раз, обычно от 5 до 40 или до 54 раз. В этом случае ген FMR1 работает должным образом и производит белок FMRP.

Проблема возникает, когда эта последовательность CGG начинает повторяться гораздо чаще, чем обычно. Это называется «расширением» повторяющейся последовательности. Количество этих повторений не является вопросом «всё или ничего», а существует по спектру, и каждый диапазон повторений по-разному влияет на ген и на человека:

• Нормальный диапазон (до 54-57 повторений): Ген стабилен и функционирует нормально. В этом диапазоне обычно также есть небольшие участки другой последовательности (AGG), которые помогают стабилизировать его и предотвращают его расширение. Чем меньше таких прерываний, особенно когда есть более 35 непрерывных повторений CGG, тем выше тенденция к нестабильности.
• Промежуточный диапазон или «серая зона» (примерно 41-58 повторений): Все еще считается в пределах нормы, но ген может быть менее стабильным, хотя риск значительного расширения в следующем поколении очень низок.
• Премутация (предмутация) (примерно 55/59 до 200 повторений): Здесь ген уже нестабилен, особенно когда он передается от матери к ее детям. Люди с премутацией (называемые «носителями») обычно имеют нормальный интеллект и не страдают от классических симптомов ломкой Х-хромосомы, но они находятся в группе риска развития других проблем со здоровьем в более старшем возрасте (о которых мы поговорим позже, таких как FXTAS и FXPOI), и самое важное – женщины-носительницы находятся в группе риска передачи своим детям гена, который расширился еще больше и превратился в полную мутацию.
• Полная мутация (более 200 повторений): Когда последовательность расширяется так сильно, ген FMR1 почти полностью заглушается (процесс, называемый метилированием) и не может производить белок FMRP. Недостаток этого важного белка и вызывает нарушения в развитии мозга и известные симптомы синдрома ломкой Х-хромосомы.

Таблица: Понимание количества повторений CGG в гене FMR1

А почему это называется «ломкая Х-хромосома»? Название сегодня немного вводит в заблуждение. Оно было дано раньше, потому что при исследовании хромосом людей с синдромом под микроскопом в особых лабораторных условиях конец Х-хромосомы выглядел как будто «сломанным» или «хрупким» именно в области гена FMR1. Сегодня мы знаем, что это не настоящий разрыв, и точная диагностика проводится с помощью анализа ДНК, который измеряет количество повторений CGG.

Как синдром ломкой Х-хромосомы влияет на жизнь? (симптомы и характеристики)

Я хочу снова подчеркнуть: синдром ломкой Х-хромосомы не выглядит одинаково у всех. Существует широкий спектр симптомов, и их тяжесть может сильно варьироваться от человека к человеку. Это зависит от многих факторов, включая степень расширения гена (полная мутация или премутация), пол человека (мужской или женский), и дополнительные генетические и экологические факторы, о которых мы все еще узнаем.

Давайте рассмотрим основные области, в которых может проявляться синдром:

Внешний вид (физические признаки):

Иногда, особенно у маленьких детей, трудно увидеть особые внешние признаки. Когда они растут, некоторые характеристики могут становиться более заметными. Среди распространенных характеристик (не все присутствуют у каждого!):

• Лицо: Длинное и узкое лицо, большие или выступающие уши, выступающий лоб или челюсть.
• Соединительные ткани: Проблемы с соединительными тканями в организме могут вызывать слишком гибкие суставы (особенно в пальцах), плоскостопие, склонность к повторяющимся ушным инфекциям (которые могут повлиять на слух), и иногда проблемы с клапанами сердца (такие как пролапс митрального клапана).
• Другие: Большая окружность головы, низкий мышечный тонус (гипотония – что может вызывать косоглазие или проблемы с осанкой), и у мальчиков после полового созревания – увеличенные яички (макроорхидизм). Косоглазие (отклонение глаза) также может присутствовать.

Мышление и обучение (когнитивные функции):

Это одна из основных областей, затрагиваемых синдромом.

• Умственная отсталость: Это очень распространенная характеристика, но степень варьируется – от легкой-пограничной до тяжелой. У многих уровень IQ ниже 75.
• Задержка развития: Дети с синдромом ломкой Х-хромосомы часто показывают задержку в достижении различных этапов развития – движение (моторика), язык, социальные навыки.
• Трудности в обучении: Даже если нет тяжелой умственной отсталости, могут быть специфические трудности в обучении, особенно в таких областях, как математика, абстрактное мышление, планирование и организация (исполнительные функции), рабочая память и последовательная обработка информации.
• Язык и речь: Трудности в этой области очень распространены. Это может включать задержку в овладении речью, быструю и «взрывную» речь, трудности с извлечением слов, повторяемость в речи (персеверация), трудности с пониманием сложного языка или социальных сигналов в языке (прагматика), и иногда заикание.

Поведение и эмоции:

Здесь также существует широкий спектр возможных проявлений:

• Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ): Симптомы, похожие на СДВГ, такие как гиперактивность, импульсивность и проблемы с вниманием, очень распространены.
• Тревожность: Тревожность является заметной характеристикой у многих людей с синдромом ломкой Х-хромосомы. Это может быть социальная тревожность (трудности в социальных ситуациях, застенчивость), общая тревожность, страх перед новыми или непредсказуемыми ситуациями, и иногда навязчивое поведение (ОКР).
• Аутистические черты (РАС): Существует сильная связь между синдромом ломкой Х-хромосомы и аутизмом. Фактически, синдром ломкой Х-хромосомы является наиболее распространенной известной генетической причиной аутизма. Высокий процент людей с синдромом ломкой Х-хромосомы (оценки варьируются от 15-33% до примерно 70%) соответствуют критериям диагноза аутизма или проявляют аутистические черты, такие как трудности в социальной коммуникации, избегание зрительного контакта (иногда связанное с тревожностью или сенсорной чувствительностью), повторяющееся поведение (такое как взмахи руками, раскачивание), ограниченные области интересов и трудности с изменениями. Важно понимать, что эта связь значительна, и она указывает на то, что ген FMR1 играет важную роль в путях в мозге, связанных как с аутизмом, так и с СДВГ.
• Сенсорная чувствительность (сенсорная регуляция): Многие испытывают повышенную чувствительность или пониженную чувствительность к стимулам из окружающей среды – яркий свет, громкие звуки, прикосновение (например, этикетки на одежде, объятия), текстуры пищи, запахи. Эта чувствительность может вызывать дистресс, избегание определенных ситуаций (таких как многолюдные места), избирательность в еде или поведение, направленное на регуляцию чувств (такое как раскачивание).
• Поведенческие проблемы: Трудности с эмоциональной регуляцией и повышенное возбуждение могут приводить к вспышкам гнева или разочарования, особенно в ответ на изменения, сенсорную перегрузку или трудности в коммуникации. У мальчиков иногда наблюдается более агрессивное поведение. Важно понимать, что эти симптомы не существуют изолированно, а влияют друг на друга. Например, трудность понять, что тебе говорят (языковая проблема) вместе с чувствительностью к шуму (сенсорная проблема) могут усилить тревогу на шумном дне рождения, что может привести к поведенческой вспышке. Понимание этих связей важно для нахождения правильных способов помощи.

Различия между мальчиками и девочками:

Как я упоминал, у мальчиков только одна Х-хромосома, а у девочек их две. Если единственная Х-хромосома мальчика несет полную мутацию, у него нет «резервной копии», поэтому синдром обычно проявляется у него в более тяжелой форме. Почти все мальчики с полной мутацией будут страдать от умственной отсталости.

У девочек история сложнее. У них две Х-хромосомы. В каждой клетке тела одна из Х-хромосом «выключается» случайным образом (процесс, называемый X-инактивацией). Если в большинстве клеток Х-хромосома с мутацией выключена, а нормальная Х-хромосома активна, симптомы будут легче или вообще не появятся. Если случайно нормальная Х-хромосома выключена в большинстве клеток, симптомы будут более тяжелыми. Поэтому у девочек с полной мутацией существует широкий спектр проявлений: примерно 50-60% из них покажут симптомы, но обычно они будут легче, чем у мальчиков – например, трудности в обучении, проблемы с вниманием, социальная тревожность или застенчивость, депрессия, проблемы с исполнительными функциями или математикой, но не обязательно значительная умственная отсталость. Есть также девочки с полной мутацией, которые кажутся полностью здоровыми с когнитивной и поведенческой точки зрения.

Таблица: Распространенные характеристики синдрома ломкой Х-хромосомы: мальчики в сравнении с девочками (с полной мутацией)

Как узнать, есть ли у меня или у кого-то в моей семье синдром ломкой Х-хромосомы? (диагностика)

Так как узнать наверняка, есть ли у кого-то синдром ломкой Х-хромосомы или является ли он носителем премутации? Ответ однозначен: с помощью специального генетического анализа крови. Этот тест, называемый анализом ДНК гена FMR1, является «золотым стандартом» для диагностики. Он точно подсчитывает, сколько раз последовательность CGG повторяется в гене FMR1 тестируемого человека. Таким образом, можно узнать, является ли количество повторений нормальным, находится в диапазоне премутации (носительство) или в диапазоне полной мутации, вызывающей синдром. Это гораздо более точный и надежный тест, чем старый метод, который рассматривал внешний вид хромосомы под микроскопом.

Кому рекомендуется пройти тест?

Тест важен в нескольких ситуациях:

• Дети или взрослые с подозрительными симптомами: Любой, кто демонстрирует задержку развития, умственную отсталость (любой степени), значительные трудности в обучении или характеристики аутизма или СДВГ, должен пройти этот тест. Фактически, из-за тесной связи, рекомендуется рассмотреть возможность тестирования на синдром ломкой Х-хромосомы для каждого ребенка, диагностированного с аутизмом.
• Люди с семейной историей: Если известно о случае синдрома ломкой Х-хромосомы в семье, или если в семье есть случаи умственной отсталости или аутизма без известной причины, настоятельно рекомендуется, чтобы члены семьи также прошли тестирование.
• Женщины с определенными проблемами фертильности: Женщины, испытывающие трудности с зачатием или у которых менструальный цикл прекратился в молодом возрасте (до 40 лет), состояние, называемое преждевременной недостаточностью яичников (FXPOI), должны быть проверены на носительство премутации.
• Взрослые с определенными неврологическими симптомами: Взрослые, особенно мужчины старше 50 лет, которые начинают страдать от тремора (особенно в руках во время действия), проблем с равновесием и ходьбой (атаксия), или снижения памяти и других когнитивных функций (симптомы FXTAS), должны быть проверены на носительство премутации.
• И это особенно важно: каждая женщина, планирующая беременность или находящаяся на ранних сроках беременности! В Израиле, из-за относительно высокой распространенности носительства (примерно 1 из 110 женщин является носительницей!), рекомендуется, чтобы каждая женщина прошла скрининговый тест на носительство синдрома ломкой Х-хромосомы, даже если нет семейной истории. Этот тест обычно включен в набор генетических скрининговых тестов, предлагаемых до или в начале беременности, и часто финансируется государством или больничными кассами. Этот подход, тестирование всех женщин репродуктивного возраста, вытекает из понимания, что основной способ предотвратить рождение ребенка с синдромом – это идентифицировать женщин-носительниц (большинство из которых полностью здоровы и не знают о своем носительстве) до или во время беременности, и позволить им принимать информированные решения о планировании семьи.

Как проводится тест?

Обычно это простой анализ крови из вены. Его можно сделать через больничные кассы (такие как Маккаби или Клалит) или в больницах (таких как Шиба). Иногда требуется направление от определенного врача (например, невролога, гинеколога или генетического консультанта). Важно знать, что получение результатов занимает время (например, в Маккаби это может занять до 20 рабочих дней).

А что, если я узнаю, что я носительница? Какие есть возможности во время беременности?

Если женщина узнает, что она носительница премутации или полной мутации, есть несколько вариантов проверки плода во время беременности:

• Биопсия хориона (CVS): Обычно проводится между 10 и 13 неделями беременности. Берется небольшой образец хориона и проверяется ДНК плода.
• Амниоцентез (пункция околоплодных вод): Обычно проводится после 15 или 16 недели беременности. Отбирается небольшое количество околоплодных вод, содержащих клетки плода, и проверяется его ДНК.

Оба эти теста могут с уверенностью сказать, унаследовал ли плод мутацию и каков размер расширения у него.

Преимплантационная генетическая диагностика (ПГД):

Для пар, где женщина является носительницей и они проходят процедуру экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), существует дополнительная возможность, называемая ПГД. В этом методе эмбрионы создаются в лаборатории, и перед их имплантацией в матку проверяется ДНК каждого эмбриона. Таким образом, можно выбрать для имплантации только эмбрионы, которые не унаследовали полную мутацию.

Важно понимать, что генетический тест на ген FMR1 – это мощный инструмент. Он не только диагностирует синдром ломкой Х-хромосомы у людей, уже проявляющих симптомы, но также выявляет здоровых людей, которые являются носителями премутации. Выявление носителей важно как для них самих (из-за риска FXTAS и FXPOI), так и для планирования их семьи.

Как синдром ломкой Х-хромосомы передается в семье? (наследование и риски)

Мы поняли, что причиной синдрома ломкой Х-хромосомы является изменение в гене FMR1, расположенном на Х-хромосоме. Теперь давайте разберемся, как это изменение передается по наследству, то есть, как оно передается от родителей к детям. Это немного сложно, но важно понять, особенно если в семье есть история синдрома или носительства.

Наследование, связанное с Х-хромосомой (X-сцепленное):

Как мы уже говорили, ген FMR1 находится на Х-хромосоме. Это означает, что схема его наследования связана с полом родителя и полом ребенка.

Наследование от матери:

• Если у матери есть премутация (она носительница): При каждой беременности у нее есть 50% шанс (как при подбрасывании монеты) передать Х-хромосому с премутацией своему ребенку (мальчику или девочке).
• Критическая точка: расширение! Когда премутация передается от матери к ее детям, она нестабильна и может расшириться и превратиться в полную мутацию у ребенка. Риск этого расширения сильно зависит от размера премутации матери – чем больше у нее повторений CGG (в диапазоне премутации), тем выше риск, что ген расширится до полной мутации у ребенка. Это основной путь, по которому рождаются дети с синдромом ломкой Х-хромосомы.
• Если у матери есть полная мутация: У нее также есть 50% шанс передать поврежденную Х-хромосому каждому ребенку. Мальчик, который унаследует полную мутацию, будет страдать от синдрома ломкой Х-хромосомы. Девочка, которая унаследует полную мутацию, имеет риск около 50-60% развить симптомы, которые обычно будут легче, чем у мальчиков.

Наследование от отца:

• Если у отца есть премутация (он носитель): Он передаст свою Х-хромосому (с премутацией) всем своим дочерям (потому что девочки получают одну Х-хромосому от отца и одну Х-хромосому от матери). Он не передаст эту Х-хромосому своим сыновьям (потому что мальчики получают от отца Y-хромосому).